Patogenesis dan Imunopatofisiologi Terkini Infeksi Virus Corona Covid19

Spread the love

 

Patogenesis dan Imunopatofisiologi Terkini Infeksi Virus Corona Covid19

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Sebuah virus corona jenis baru yang disebut sebagai Covid19, diidentifikasi di Wuhan, provinsi Hubei, Cina, setelah beberapa orang ditemukan mengalami pneumonia tanpa sebab yang jelas dan yang vaksin atau perawatan yang ada tidak efektif. Virus ini telah menunjukkan bukti penularan dari manusia ke manusia dan laju penularannya (tingkat infeksi) tampaknya meningkat pada pertengahan Januari 2020, dengan beberapa negara selain Cina yang melaporkan kasus. Masa inkubasi (waktu dari paparan gejala yang berkembang) dari virus adalah antara 2 dan 14 hari dan tetap menular selama waktu ini. Gejalanya meliputi demam, batuk dan kesulitan bernafas dan bisa berakibat fatal.

Sekelompok kasus pneumonia baru-baru ini di Wuhan, Cina, disebabkan oleh betacoronavirus novel, coronavirus novel 2019 (2019-nCoV). Dolaporkan karakteristik epidemiologis, klinis, laboratorium, dan radiologis serta pengobatan dan hasil klinis pasien ini. Semua pasien dengan dugaan 2019-nCoV dirawat di rumah sakit yang ditunjuk di Wuhan. Peniliti secara prospektif mengumpulkan dan menganalisis data pada pasien dengan infeksi 2019-nCoV yang dikonfirmasi oleh laboratorium dengan RT-PCR real-time dan sequencing generasi berikutnya. Data diperoleh dengan formulir pengumpulan data standar yang dibagikan oleh Konsorsium Infeksi Akut Parah Internasional dan yang muncul dari catatan medis elektronik. Para peneliti juga secara langsung berkomunikasi dengan pasien atau keluarga mereka untuk memastikan data epidemiologis dan gejala. Hasil juga dibandingkan antara pasien yang telah dirawat di unit perawatan intensif (ICU) dan mereka yang tidak.

Patogenesis

Mekanisme invasi SARS-CoV-2 ke dalam sel inang

  • Coronavirus terbungkus, virus RNA beruntai tunggal, positif, beruntai ~ 30kb. Mereka menginfeksi berbagai spesies inang. Mereka sebagian besar dibagi menjadi empat genera; α, β, γ, dan δ berdasarkan struktur genomnya. Coronavirus α dan β hanya menginfeksi mamalia. Virus korona manusia seperti 229E dan NL63 bertanggung jawab atas flu biasa dan croup dan termasuk dalam virus corona α. Sebaliknya, SARS-CoV, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) dan SARS-CoV-2 diklasifikasikan ke β coronaviruses.
  • Siklus hidup virus dengan inangnya terdiri dari 5 langkah berikut: perlekatan, penetrasi, biosintesis, pematangan dan pelepasan. Begitu virus berikatan dengan reseptor inang (perlekatan), mereka memasuki sel inang melalui endositosis atau fusi membran (penetrasi). Setelah isi virus dilepaskan di dalam sel inang, RNA virus memasuki nukleus untuk replikasi. MRNA virus digunakan untuk membuat protein virus (biosintesis). Kemudian, partikel virus baru dibuat (pematangan) dan dilepaskan. Virus korona terdiri dari empat protein struktural; Spike (S), membran (M), amplop (E) dan nukleokapsid (N).
  • Spike terdiri dari glikoprotein trimetrik transmembran yang menonjol dari permukaan virus, yang menentukan keragaman virus corona dan tropisme inang. Spike terdiri dari dua subunit fungsional; Subunit S1 bertanggung jawab untuk mengikat reseptor sel inang dan subunit S2 untuk fusi membran virus dan sel. Enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) diidentifikasi sebagai reseptor fungsional untuk SARS-CoV .
  • Analisis struktural dan fungsional menunjukkan bahwa lonjakan SARS-CoV-2 juga terikat pada ACE2 . Ekspresi ACE2 tinggi di paru-paru, jantung, ileum, ginjal dan kandung kemih. Di paru-paru, ACE2 sangat diekspresikan pada sel epitel paru. Apakah SARS-CoV-2 mengikat target tambahan atau tidak, perlu penyelidikan lebih lanjut. Setelah pengikatan SARS-CoV-2 ke protein inang, protein lonjakan mengalami pembelahan protease. Pembelahan protease berurutan dua langkah untuk mengaktifkan protein lonjakan SARS-CoV dan MERS-CoV diusulkan sebagai model, yang terdiri dari pembelahan di situs pembelahan S1 / S2 untuk priming dan pembelahan untuk aktivasi di situs S′2, a posisi berdekatan dengan peptida fusi dalam subunit S2
  • Setelah pembelahan di situs pembelahan S1 / S2, subunit S1 dan S2 tetap terikat secara non-kovalen dan subunit S1 distal berkontribusi pada stabilisasi subunit S2 berlabuh membran pada keadaan prefusi. Pembelahan selanjutnya di situs S’2 mungkin mengaktifkan lonjakan untuk fusi membran melalui perubahan konformasi yang tidak dapat diubah. Lonjakan virus korona tidak biasa di antara virus karena berbagai protease berbeda dapat membelah dan mengaktifkannya
  • Ciri khas SARS-CoV-2 di antara virus corona adalah adanya situs pembelahan furin (urutan “RPPA”) di situs S1 / S2. Situs S1 / S2 SARS-CoV-2 seluruhnya mengalami pembelahan selama biosintesis sangat kontras dengan lonjakan SARS-CoV, yang dimasukkan ke dalam perakitan tanpa pembelahan. Meskipun situs S1 / S2 juga mengalami pembelahan oleh protease lain seperti transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) dan cathepsin L, ekspresi furin yang ada di mana-mana kemungkinan membuat virus ini sangat patogen.

Respon Host untuk SARS-CoV-2

  • Gejala pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 berkisar dari gejala minimal hingga gagal napas berat dengan kegagalan banyak organ. Pada pemindaian tomografi terkomputerisasi (CT), karakteristik kekeruhan kaca tanah paru dapat dilihat bahkan pada pasien asimtomatik. Karena ACE2 sangat diekspresikan di sisi apikal sel epitel paru di ruang alveolar, virus ini kemungkinan dapat masuk dan menghancurkannya. Ini sesuai dengan fakta bahwa cedera paru-paru dini sering terlihat di saluran napas bagian distal. Sel epitel, makrofag alveolar dan sel dendritik (DC) adalah tiga komponen utama untuk imunitas bawaan di jalan napas. DC berada di bawah epitel. Makrofag terletak di sisi apikal epitel. DC dan makrofag berfungsi sebagai sel kekebalan bawaan untuk melawan virus sampai kekebalan adaptif terlibat.
  • Respon yang dimediasi sel T terhadap virus corona sebelumnya telah ditinjau. Respons sel T dimulai oleh presentasi antigen melalui DC dan makrofag. Bagaimana SARS-CoV-2 memasuki APC? DC dan makrofag dapat melakukan fagositosis sel apoptosis yang terinfeksi oleh virus. Misalnya, sel epitel apoptosis yang terinfeksi virus dapat difagositisasi oleh DC dan makrofag, yang mengarah ke presentasi antigen ke sel T. Atau DC dan makrofag mungkin terutama terinfeksi virus? Berdasarkan database Genom Imunologi (http://rstats.immgen.org), ekspresi ACE2 pada sel dendritik (limpa) dan makrofag alveolar ada tetapi terbatas. Menentukan apakah SARS-CoV-2 menggunakan protein lain untuk mengikat APC membantu menjawab pertanyaan ini. SARS-CoV juga dapat mengikat molekul adhesi antar sel spesifik sel dendritik-3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) dan protein terkait DC-SIGN (DC-SIGNR, L-SIGN) selain ACE2
  • DC-SIGN sangat diekspresikan pada sel dendritik dan makrofag. Target lain untuk SARS-CoV-2, jika ada, dapat membantu virus untuk langsung menginfeksi DC dan makrofag alveolar. Ini membutuhkan penelitian di masa depan. Sel-sel yang menyajikan antigen ini pindah ke kelenjar getah bening yang mengeringkan untuk menyajikan antigen virus ke sel T. Sel CD4 + dan CD8 + T memainkan peran penting. Sel CD4 + T mengaktifkan sel B untuk meningkatkan produksi antibodi spesifik virus, sedangkan sel CD8 + T dapat membunuh sel yang terinfeksi virus.
BACA  Alat Pelindung Diri (APD) atau Personal Protective Equipment (PPE) yang direkomendasikan CDC

Imunopatofisiologi

  • Pemahaman tentang patofisiologi dan patogenesis penyakit virus saat ini masih terbatas.  Setelah kontaminasi, kebanyakan virus pernapasan cenderung berkembang biak di epitel saluran napas bagian atas dan menginfeksi paru-paru dengan cara sekresi jalan napas atau penyebaran hematogen. Pneumonia berat dapat menyebabkan konsolidasi luas paru-paru dengan berbagai tingkat perdarahan, dengan beberapa pasien mengembangkan efusi pleura berdarah dan kerusakan alveolar difus.
  • Mekanisme kerusakan jaringan tergantung pada virus yang terlibat. Beberapa virus terutama sitopatik, yang secara langsung mempengaruhi pneumosit atau sel-sel bronkial. Dengan yang lain, peradangan berlebihan dari respon imun adalah andalan dari proses patogen.
  • Patogenesis utama infeksi COVID-19 sebagai virus penargetan sistem pernapasan adalah pneumonia berat, RNAaemia, dikombinasikan dengan kejadian kekeruhan tanah-kaca, dan infark jantung akut.
  • Respons kekebalan dapat dikategorikan menurut pola produksi sitokin. Sitokin tipe 1 meningkatkan imunitas yang dimediasi sel, sedangkan sitokin tipe 2 memediasi respons alergi. Anak-anak yang terinfeksi virus pernapasan syncytial (RSV) yang mengembangkan bronkiolitis akut, daripada gejala infeksi pernapasan atas ringan, telah merusak imunitas tipe 1 atau imunitas tipe 2 tambahan.
  • Selain tanggapan humoral, kekebalan yang diperantarai sel tampaknya penting untuk pemulihan dari infeksi virus pernapasan tertentu.  Respons tipe 1 yang terganggu dapat menjelaskan mengapa pasien yang mengalami gangguan kekebalan memiliki pneumonia virus yang lebih parah.
  • Virus pernapasan merusak saluran pernapasan dan menstimulasi inang untuk melepaskan banyak faktor humoral, termasuk histamin, leukotrien C4, dan IgE spesifik virus pada infeksi RSV dan bradikinin, interleukin (IL) –1, IL-6, dan IL-8 dalam rhinovirus infeksi. Infeksi RSV juga dapat mengubah pola kolonisasi bakteri, meningkatkan kepatuhan bakteri pada epitel pernapasan, mengurangi pembersihan mukosiliar, dan mengubah fagositosis bakteri oleh sel inang.
  • Pasien yang terinfeksi COVID-19 menunjukkan jumlah leukosit yang lebih tinggi, temuan pernapasan abnormal, dan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi plasma. Salah satu laporan kasus COVID-19 menunjukkan seorang pasien yang menderita demam 5 hari mengalami batuk, bunyi napas kasar dari kedua paru-paru, dan suhu tubuh 39,0 ° C. Dahak pasien menunjukkan hasil reaksi rantai polimerase real-time positif yang mengkonfirmasi infeksi COVID-19. Studi laboratorium menunjukkan leukopenia dengan jumlah leukosit 2,91 × 10 ^ 9 sel / L di mana 70,0% adalah neutrofil. Selain itu, nilai 16,16 mg / L protein C-reaktif darah tercatat di atas kisaran normal (0-10 mg / L). Tingkat sedimentasi eritrosit yang tinggi dan D-dimer juga diamati
  • Kadar sitokin dan kemokin dalam darah yang sangat tinggi tercatat pada pasien dengan infeksi COVID-19 yang mencakup IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2 dasar, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα, dan VEGFA. Beberapa kasus parah yang dirawat di unit perawatan intensif menunjukkan tingkat tinggi sitokin proinflamasi termasuk IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1α, dan TNFα yang beralasan untuk meningkatkan keparahan penyakit.
  • CoV diselimuti, virus RNA untai positif dengan nukleokapsid. Untuk mengatasi mekanisme patogenetik SARS-CoV-2, struktur virusnya, dan genom harus menjadi pertimbangan. Dalam CoVs, struktur genom diatur dalam + ssRNA sekitar 30 kb panjangnya – virus RNA terbesar yang diketahui – dan dengan struktur 5′-tutup dan 3 tail-poli-A ekor. Mulai dari viral RNA, sintesis polyprotein 1a / 1ab (pp1a / pp1ab) di dalam host direalisasikan. Transkripsi bekerja melalui replikasi-transkripsi kompleks (RCT) yang diatur dalam vesikel membran ganda dan melalui sintesis urutan RNA subgenomik (sgRNA). Dari catatan, penghentian transkripsi terjadi pada urutan peraturan transkripsi, yang terletak di antara apa yang disebut open reading frames (ORFs) yang berfungsi sebagai templat untuk produksi mRNA subgenomik. Dalam genom CoV atipikal, setidaknya enam ORF dapat hadir. Di antara ini, sebuah frameshift antara ORF1a dan ORF1b memandu produksi polipeptida pp1a dan pp1ab yang diproses oleh protease seperti chymotrypsin (3CLpro) atau protease utama (Mpro) yang dikodekan secara virual untuk memproduksi 16 protein non-struktural (nsps). Terlepas dari ORF1a dan ORF1b, ORF lain mengkode protein struktural, termasuk protein lonjakan, membran, amplop, dan nukleokapsid. dan rantai protein aksesori. CoV yang berbeda menghadirkan protein struktural dan aksesori khusus yang diterjemahkan oleh sgRNA khusus.
  • Patofisiologi dan mekanisme virulensi CoV, dan karenanya SARS-CoV-2 memiliki hubungan dengan fungsi nsps dan protein struktural. Misalnya, penelitian menggarisbawahi bahwa nsp mampu memblokir inang respon imun bawaan.  Di antara fungsi protein struktural, amplop memiliki peran penting dalam patogenisitas virus karena mempromosikan perakitan dan pelepasan virus. Namun, banyak fitur ini (mis., Fitur nsp 2, dan 11) belum dijelaskan.
  • Di antara elemen struktural CoV, ada glikoprotein lonjakan yang terdiri dari dua subunit (S1 dan S2). Homotrimer protein S menyusun paku pada permukaan virus, memandu tautan untuk menjadi tuan rumah reseptor.  Sebagai catatan, dalam SARS-CoV-2, subunit S2 – yang mengandung peptida fusi, domain transmembran, dan domain sitoplasma – sangat dilestarikan. Dengan demikian, itu bisa menjadi target untuk senyawa antivirus (anti-S2). Sebaliknya, domain pengikat reseptor lonjakan hanya menyajikan identitas asam amino 40% dengan SARS-CoVs lainnya. Elemen struktural lain yang harus menjadi fokus penelitian adalah ORF3b yang tidak memiliki homologi dengan SARS-CoVs dan protein yang disekresikan (dikodekan oleh ORF8), yang secara struktural berbeda dari SARS-CoV.
  • Di bank gen internasional seperti GenBank, para peneliti telah menerbitkan beberapa sekuens gen Sars-CoV-2. Pemetaan gen ini sangat penting yang memungkinkan para peneliti untuk melacak pohon filogenetik virus dan, di atas semua itu, pengakuan strain yang berbeda sesuai dengan mutasi. Menurut penelitian terbaru, mutasi lonjakan, yang mungkin terjadi pada akhir November 2019, memicu lompatan ke manusia. Secara khusus, Angeletti et al. membandingkan urutan gen Sars-Cov-2 dengan urutan Sars-CoV. Mereka menganalisis segmen heliks transmembran dalam ORF1ab yang dikodekan 2 (nsp2) dan nsp3 dan menemukan bahwa posisi 723 menyajikan serin alih-alih residu glisin, sedangkan posisi 1010 ditempati oleh prolin bukan isoleusin.  Masalah mutasi virus adalah kunci untuk menjelaskan kekambuhan penyakit potensial.
  • Penelitian akan diperlukan untuk menentukan karakteristik struktural SARS-COV-2 yang mendasari mekanisme patogenetik. Dibandingkan dengan SARS, misalnya, data klinis awal menunjukkan keterlibatan pernafasan yang lebih sedikit, meskipun karena kurangnya data yang luas, tidak mungkin untuk menarik informasi klinis yang pasti.
BACA  Long Covid Pada Anak dan Remaja

Histopatologi

  • Tian dkk dan para peniliti lainnya melaporkan data histopatologis yang diperoleh pada paru-paru dari dua pasien yang menjalani lobektomi paru-paru untuk adenokarsinoma dan secara retrospektif ditemukan memiliki infeksi pada saat operasi. Terlepas dari tumor, paru-paru dari kedua kasus ‘kebetulan’ menunjukkan edema dan eksudat protein penting sebagai gumpalan protein besar. Para penulis juga melaporkan kemacetan pembuluh darah yang dikombinasikan dengan kelompok inflamasi dari bahan fibrinoid dan sel raksasa berinti banyak serta hiperplasia pneumosit.

Referensi

  • Levy MM, Baylor MS, Bernard GR, Fowler R, Franks TJ, Hayden FG, et al. Clinical issues and research in respiratory failure from severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 1. 171(5):518-26.
  • Legg JP, Hussain IR, Warner JA, Johnston SL, Warner JO. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Sep 15. 168(6):633-9.
  • Katsurada N, Suzuki M, Aoshima M, Yaegashi M, Ishifuji T, Asoh N, et al. The impact of virus infections on pneumonia mortality is complex in adults: a prospective multicentre observational study. BMC Infect Dis. 2017 Dec 6. 17 (1):755.
  • R. Lu, X. Zhao, J. Li, P. Niu, B. Yang, H. Wu, et al.Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding Lancet, 395 (10224) (2020), pp. 565-574,
  • Y. Wan, J. Shang, R. Graham, R.S. Baric, F. LiReceptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS J. Virol. (2020), 10.1128/JVI.00127-20
  • Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nat. Rev. Microbiol. 2009 Jun;7(6):439-50.
  • Chan JF, To KK, Tse H, Jin DY, Yuen KY. Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds. Trends Microbiol. 2013 Oct;21(10):544-55.
  • Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J. Med. Virol. 2020 Apr;92(4):418-423.
  • Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KK, Yuan S, Yuen KY. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):221-236.
  • Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D, Liu T, Zhao J, Li M, Tu W, Chen C, Jin L, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y, Deng Z, Liu B, Ma Z, Zhang Y, Shi G, Lam TTY, Wu JTK, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N. Engl. J. Med. 2020 Jan 29;
  • Bauch CT, Lloyd-Smith JO, Coffee MP, Galvani AP. Dynamically modeling SARS and other newly emerging respiratory illnesses: past, present, and future. Epidemiology. 2005 Nov;16(6):791-801.
  • Lei J, Kusov Y, Hilgenfeld R. Nsp3 of coronaviruses: Structures and functions of a large multi-domain protein. Antiviral Res. 2018 Jan;149:58-74.
  • Song W, Gui M, Wang X, Xiang Y. Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLoS Pathog. 2018 Aug;14(8):e1007236.
  • Angeletti S, Benvenuto D, Bianchi M, Giovanetti M, Pascarella S, Ciccozzi M. COVID-2019: The role of the nsp2 and nsp3 in its pathogenesis. J. Med. Virol. 2020 Feb 21
BACA  Perawatan Bayi Baru Lahir Di Rumah Bila Ibu Dengan Covid19

 

 

Originally posted on September 1, 2020 @ 6:53 am

loading...

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *