REVIEW ARTIKEL: Patogenesis dan Patofisiologi Terkini Alergi Makanan: Dari Kegagalan Toleransi Oral, Disfungsi Sawar Epitel, dan Respons Imun Tipe 2 Menuju Fenotipe Klinis

REVIEW ARTIKEL: Patogenesis dan Patofisiologi Terkini Alergi Makanan: Dari Kegagalan Toleransi Oral, Disfungsi Sawar Epitel, dan Respons Imun Tipe 2 Menuju Fenotipe Klinis

Sandiaz Yudhasmara¹, Widodo Judarwanto², Audi Yudhasmara³
¹RSIA Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia
²Child Health, Rumah Sakit Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia
³Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia; Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

BUKA ARTIKEL LENGKAP DI PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN: DARI KEGAGALAN TOLERANSI ORAL, DISFUNGSI SAWAR EPITEL, DAN RESPONS IMUN TIPE 2 MENUJU FENOTIPE KLINIS

Ringkasan

Alergi makanan merupakan gangguan imunologis heterogen yang muncul ketika mekanisme toleransi terhadap antigen makanan tidak mampu mempertahankan keadaan imunologis yang tidak patologis. Patogenesisnya tidak dapat dijelaskan hanya melalui IgE, tetapi merupakan hasil interaksi antara epitel, sistem imun bawaan dan adaptif, sel efektor, mikrobiota, faktor genetik, epigenetik, serta lingkungan. Toleransi oral melibatkan sel dendritik tolerogenik, regulatory T cells, IgA mukosa, epitel, dan mikrobiota. Ketika keseimbangan ini terganggu, epithelial alarmins seperti IL-25, IL-33, dan TSLP dapat mendukung aktivasi jalur imun tipe 2 dan perkembangan respons Th2. Pada alergi IgE-mediated, IL-4 dan IL-13 mendukung class switching limfosit B menuju IgE spesifik, yang kemudian berikatan dengan FcεRI pada mast cell dan basofil. Paparan ulang alergen menyebabkan cross-linking IgE dan pelepasan mediator inflamasi yang menghasilkan manifestasi klinis hingga anafilaksis. Sebaliknya, penyakit non-IgE-mediated memiliki mekanisme seluler dan inflamasi jaringan yang berbeda. Faktor genetik dan epigenetik semakin dipahami sebagai pengatur kerentanan, fungsi sawar, dan regulasi imun, tetapi belum dapat digunakan sebagai pemeriksaan diagnostik rutin. (PubMed)

Toleransi oral dan awal patogenesis

Toleransi oral merupakan mekanisme fundamental yang mencegah respons inflamasi terhadap sebagian besar antigen makanan yang terus-menerus masuk ke saluran cerna. Sel dendritik, Treg, IgA mukosa, epitel intestinal, makrofag, dan mikrobiota bekerja dalam suatu jaringan regulasi yang mempertahankan homeostasis imun. Gangguan koordinasi jaringan tersebut dapat menggeser respons dari toleransi menuju sensitisasi.
Namun, sensitisasi tidak identik dengan alergi makanan klinis. Seseorang dapat memiliki IgE spesifik terhadap suatu makanan tanpa mengalami reaksi ketika makanan tersebut dikonsumsi. Karena itu, keberadaan IgE atau skin prick test positif harus diinterpretasikan bersama riwayat klinis dan, pada kasus yang masih equivocal, oral food challenge. Pedoman EAACI 2023 secara eksplisit menempatkan oral food challenge sebagai reference standard untuk diagnosis alergi makanan. (PubMed)

Sawar epitel dan epithelial alarmins

Epitel bukan sekadar penghalang fisik, tetapi merupakan komponen aktif sistem imun. Gangguan fungsi epitel dapat meningkatkan interaksi antigen dengan sistem imun dan memengaruhi lingkungan inflamasi. IL-25, IL-33, dan TSLP merupakan epithelial alarmins yang dapat menghubungkan stres epitel dengan aktivasi respons tipe 2.
IL-33 dan IL-25 dapat mendukung aktivasi innate lymphoid cells type 2, sedangkan TSLP dapat memengaruhi fungsi sel dendritik dan mendukung lingkungan yang kondusif bagi perkembangan respons Th2. Jalur ini memberikan hubungan biologis antara kerusakan atau perubahan fungsi epitel dengan perkembangan inflamasi alergi.
Namun, hipotesis sawar epitel tidak seharusnya ditafsirkan sebagai mekanisme tunggal alergi makanan. Toleransi oral merupakan proses multidimensional, sehingga perubahan permeabilitas epitel harus dipahami bersama faktor imun, mikrobiota, genetik, dan lingkungan.

Respons tipe 2, IgE, dan sel efektor

Pada alergi IgE-mediated, respons Th2 menghasilkan terutama IL-4, IL-5, dan IL-13. IL-4 dan IL-13 berperan dalam class switching limfosit B menuju IgE spesifik alergen, sedangkan IL-5 memiliki peran penting dalam perkembangan dan aktivasi eosinofil.
IgE spesifik kemudian berikatan dengan FcεRI pada mast cell dan basofil. Pada paparan ulang, cross-linking IgE memicu aktivasi sel tersebut dan pelepasan histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, platelet-activating factor, serta mediator lainnya. Kombinasi mediator tersebut menjelaskan munculnya urtikaria, angioedema, muntah, gejala respirasi, hipotensi, hingga anafilaksis.
Eosinofil memiliki peran berbeda tetapi penting pada inflamasi jaringan, khususnya pada eosinophilic esophagitis. Karena itu, eosinophilic esophagitis tidak dapat disamakan begitu saja dengan alergi makanan IgE-mediated klasik.

Jalur non-IgE-mediated

Tidak seluruh alergi atau penyakit imunologis akibat makanan berlangsung melalui IgE. Pada kondisi seperti food protein-induced enterocolitis syndrome dan food protein-induced allergic proctocolitis, mekanisme seluler dan inflamasi mukosa lebih dominan.
Perbedaan mekanisme tersebut mempunyai konsekuensi diagnostik. Pemeriksaan serum-specific IgE atau skin prick test dapat tidak menunjukkan sensitisasi pada penyakit non-IgE-mediated. Dengan demikian, hasil IgE negatif tidak secara otomatis menyingkirkan seluruh penyakit imunologis yang berhubungan dengan makanan.

Mikrobiota, genetik, dan epigenetik

Mikrobiota intestinal berinteraksi dengan epitel dan sistem imun serta dapat memengaruhi perkembangan toleransi. Namun, hubungan dysbiosis dengan alergi makanan belum dapat disederhanakan sebagai hubungan sebab-akibat tunggal karena diet, antibiotik, usia, penyakit, dan lingkungan juga memengaruhi komposisi mikrobiota.
Pada tingkat genetik, penelitian genome-wide association studies telah mengidentifikasi sejumlah lokus yang berhubungan dengan alergi makanan, terutama gen yang berkaitan dengan fungsi sawar epitel dan regulasi imun, termasuk FLG, SERPINB7, HLA, dan IL4. Review terbaru melaporkan 16 varian yang mencapai genome-wide significance. (PubMed)
Epigenetik memberikan hubungan potensial antara predisposisi genetik dan paparan lingkungan. Review sistematis Safar et al. menemukan perubahan epigenom yang berkaitan dengan jalur Th1/Th2, Treg, perkembangan sel dendritik, sel B, dan integritas sawar. Namun, heterogenitas penelitian dan keterbatasan validasi membuat biomarker epigenetik belum siap digunakan sebagai pemeriksaan diagnostik rutin. (PubMed)

Tabel. Komponen utama patogenesis dan patofisiologi alergi makanan

Komponen	Fungsi biologis utama	Perubahan pada alergi makanan	Konsekuensi
Toleransi oral	Mempertahankan non-respons terhadap antigen makanan	Kegagalan regulasi imun	Sensitisasi dan/atau inflamasi
Sawar epitel	Membatasi penetrasi antigen dan mengatur komunikasi imun	Gangguan fungsi barrier	Peningkatan interaksi antigen-imun
IL-25, IL-33, TSLP	Sinyal stres/alarmin epitel	Aktivasi jalur tipe 2	Memperkuat inflamasi alergi
Sel dendritik	Menangkap dan mempresentasikan antigen	Pergeseran dari tolerogenik menuju pro-alergik	Diferensiasi respons imun patologis
Treg	Menekan respons imun dan mempertahankan toleransi	Regulasi tidak memadai	Hilangnya toleransi oral
Th2/IL-4/IL-13	Regulasi respons tipe 2 dan IgE	Aktivasi berlebihan	Class switching menuju IgE
IL-5/eosinofil	Regulasi dan aktivasi eosinofil	Peningkatan inflamasi eosinofilik	Inflamasi dan remodeling jaringan
Limfosit B/IgE	Produksi antibodi spesifik	Produksi IgE spesifik alergen	Sensitisasi IgE-mediated
Mast cell/basofil	Sel efektor respons alergi	Aktivasi melalui FcεRI	Pelepasan mediator dan gejala akut
Mikrobiota	Regulasi lingkungan mukosa dan imun	Perubahan komposisi/fungsi mikrobiota	Modifikasi toleransi dan inflamasi
Genetik	Menentukan sebagian kerentanan biologis	Varian risiko pada barrier dan imun	Predisposisi penyakit
Epigenetik	Mengatur ekspresi gen sebagai respons terhadap lingkungan	Perubahan metilasi dan regulasi gen	Modifikasi fenotipe dan respons imun

Implikasi klinis

Pemahaman mekanistik tersebut menjelaskan mengapa diagnosis alergi makanan tidak dapat didasarkan pada satu hasil laboratorium. SPT dan serum-specific IgE terutama memberikan informasi mengenai sensitisasi IgE, bukan secara independen membuktikan alergi klinis. Component-resolved diagnostics dan basophil activation test dapat memberikan informasi tambahan pada kasus tertentu, tetapi tetap harus ditafsirkan dalam konteks klinis. Bila terdapat ketidakpastian diagnostik, oral food challenge tetap mempunyai posisi penting sebagai pemeriksaan rujukan. (PubMed)
Perkembangan terapi juga semakin mengarah pada modifikasi respons imun. Guideline EAACI mengenai tata laksana alergi IgE-mediated memasukkan omalizumab sebagai pilihan imunomodulator untuk pasien tertentu serta oral allergen-specific immunotherapy pada populasi yang sesuai. (PubMed)

Kesimpulan

Patogenesis alergi makanan merupakan jaringan biologis yang menghubungkan kegagalan toleransi oral, perubahan sawar epitel, epithelial alarmins, respons imun tipe 2, IgE, mast cell, basofil, eosinofil, mikrobiota, genetik, epigenetik, dan lingkungan. Tidak semua fenotipe alergi mengikuti jalur IgE, sehingga alergi makanan harus dipandang sebagai kelompok penyakit dengan mekanisme imunologis yang heterogen.
Konsep terpenting secara klinis adalah membedakan sensitisasi dari alergi klinis. Pendekatan diagnostik modern karena itu mengintegrasikan riwayat klinis, pemeriksaan sensitisasi, pemeriksaan molekuler atau fungsional pada kasus tertentu, dan oral food challenge bila diperlukan. Perkembangan genomik, epigenomik, mikrobiota, dan biomarker fungsional membuka peluang precision medicine, tetapi sebagian besar pendekatan tersebut masih memerlukan validasi sebelum menjadi pemeriksaan klinis rutin.
Catatan bibliografi: referensi Safar et al. yang Anda tuliskan sebelumnya ternyata benar: Clinical & Experimental Allergy. 2023;53(3):259–275, DOI 10.1111/cea.14277. (PubMed) Demikian pula artikel genetika Arnau-Soler et al. tercatat di PubMed dengan PMID 39698764. (PubMed) Referensi LEAP sebaiknya dicantumkan satu kali saja, bukan sebagai nomor 6 dan 9. Untuk guideline diagnosis, detail 2023 yang Anda tuliskan juga terverifikasi: Allergy. 2023;78(12):3057–3076, DOI 10.1111/all.15902. (PubMed)